从实验到临床
“Photodytazin®”（«ФОТОДИТАЗИН®»）制剂的历史
讲述人：


卡普兰米哈伊尔亚历山德罗维奇
医学博士，教授
俄罗斯卫生部联邦财政单位医学放疗中心激光和光动力疗法科主任

“我从事光动力疗法20多年了。最初，在俄罗斯医科院中心前主任А.茨布的支持下组建了光动力疗法部门。我们知道，这是一个非常先进的领域，所以我们坚持了这个方向的研究。工作并不是从临床开始，而是按照惯例从实验开始。正当我明白了什么是光动力疗法时，我拿到了化学科学博士、教授波诺马廖夫格里瓦西里耶维奇研制的二氢卟吩Е6。

我们针对试剂和方法进行了动物实验，结果显示，这是研究方向效果很好且具有意义。当然，开始的时候只有动物实验经验，那时需要制定光动力疗法的方法和正确使用技术。这些并不是那么简单。需要了解，药剂计量、辐射计量及时间。当我们经过漫长、困难重重的研究之后，我们才决定对第一批病人进行该方法的临床试验。

这项工作也不容易，因为大家都担心病人给“烧坏了”。结果病人并没被“烧着”，只有肿瘤被“烧着”了。
我们采用试剂照射肿瘤（皮肤癌）后，第一印象令人震惊，当我们看见肿瘤突然像雪球一样融化了，在一次治疗后，肿瘤消失了，只留下个楞。 这种感觉是非常震撼的，即使从纯心里层面来说也是非同一般的感觉。

“Photodytazin®” 制剂的历史自此开启。
首先是皮肤肿瘤和粘膜肿瘤。之后唇部、口腔，然后在妇科推广光动力疗法（女性外部生殖器官肿瘤）。后来进一步发展，光动力疗法已经应用于中央型肺癌、大肠癌等的治疗中。但最重要的是，逐渐积累了经验。

在莫斯科，与我们同时开始研究工作的有赫尔岑医学院、肿瘤研究所、肿瘤防治所。这项研究工作差点被毁掉，因为有一个单位，我不说是哪个单位了，在七月份对患者使用制剂，患者们走到外面，暴露在太阳光下。因为这些光动力疗法制剂感光性强，需要专门模式 — 治疗后需要在暗室中呆一段时间。这些病人走了出去，都“好好”地灼烧了一下，是一件很糟糕事件。但这件事中用的不是“Photodytazin®”，而是另一种制剂。
感谢上帝，我们承受住了这一切，明白了，实际操作中需要遵守规则，当按照规则操作时，一切甚至会很好。

还遇到一些困难，肿瘤医生不相信这种方法也没有正确使用过它。肿瘤医生是保守人群，这是一种非常复杂的病，很难轻易采用新的方法。但随着他们不断看到效果，越来越多的相信了这一方法（光动力疗法）。

光敏剂的对比

讲述人：

卡普兰米哈伊尔亚历山德罗维奇
医学博士，教授
俄罗斯卫生部联邦财政单位医学放疗光动力诊断和治疗科主任

“我国实际有三种光敏剂通过批准。它们是：“Photodytazin®” — 是我国所有光敏剂的鼻祖，“Photolon” — 是“Photodytazin®”衍生制剂， “Radohlorin”—就是“Photodytazin®”，是象«Фотосенс»的一代制剂，总的说来，这些制剂效果都很好。尽管，NIOPIK研究所研制的“Photosens”是一个很好的化学衍生制剂，但遗憾的是，其感光性能要长于其他制剂。所以用其治疗后需要长时间回避阳光和辐射。

同时，像“Photodytazin®”、“Radohlorin”和“Photolon”是二氢卟吩E6的衍生制剂，也就是说，是用螺旋藻叶绿素制成。它们非常好，但是我认为，“Photodytazin®”最好。

为什么呢？我来解释一下。它最柔和，不会出现问题（副作用）。而且会很快排出体外，也就是说，在12-13小时后，最多15个小时，患者已经可以见光了。当然，并不是说去菲律宾或者巴厘岛某处去晒太阳，而是可以呆在一个中等光线的普通地方。

也有一些其他制剂，西方制剂，但是它们通常用一级制剂制成，也就是说用血红蛋白制成，光毒性非常强，毒性在治疗后可持续2-3周之久，甚至一个月。 其他国家刚刚开始发展二氢卟吩衍生制剂和临床应用。
当然，美国也有制剂，日本有很好的制剂，但是他们的临床是采用的血红蛋白，在我看来，这不是很好。

除了上面提到的，还有其他一些计划规定的制剂—诊断用制剂，比如“Alosens”。尽管好像有人说，可以用它来治。我认为，“Alosens”只适合用来诊断，实际中的任何一种诊断，首先是针对胃癌、膀胱癌，对外部肿瘤适用性差些。因为波长不同。

尽管该制剂拥护者们积极给它做广告，等等...等等...只能说，到目前为止还没有其他可以选择。

我认为，只有经过卫生部批准的制剂才能给病人使用。即使是国外制剂，也应该得到卫生部的许可，否则不能使用。

这一次我不一一列举临床案例，约有两千例左右。二氢卟吩制剂的效果平均为88%-95%。
而且，有一点非常重要，需要说明，放疗只能做一次，复发后不能进行二次放疗，会有洞，不能这么做。而光动力疗法的优点在于，可以一定时间内多次治疗。比如，患者治疗了一次，效果为89%。但肿瘤总还会长的，可以重复二次、三次、四次、十次 — 我们还有这样的患者。

最后，也是最重要的，光动力疗法用来治疗100岁的病人，只要病人可以躺着，就可以治疗，而外科、放疗和化疗做不到这点。

至于设备。我原则上只用俄罗斯的设备。当然，我也想有一台外国设备，但不是为了去推广，只是为了建议用于保健，原因很简单，德国、美国设备很好，但如果说我国圣彼得堡激光设备价格是1.2-1.4万美元，西方设备价格需要直接加个零，也就是12-15万美元。

还有一个问题也不是很好办。如果你的设备坏了，可以找顾问，但价格2000美元。对于我们俄罗斯医疗来说，这一点有些不如人意，所以我只用我们的设备。在我看来，我们的设备一点也不比德国、美国的设备差。

现在，又出现了很不错的诊断设备，用于光动力诊断的，也是我们俄罗斯的。
今年刚出的新设备可以诊断胸腔、胃腔、食道和肠道肿瘤。也就是说，感谢上帝，在这方面我们慢慢开始步入正确轨道了。”

口腔科光动力疗法和“Photodytazin®”

讲述人：
拉彼诺维奇·伊利亚·米哈伊洛维奇
医学博士，教授，俄罗斯联邦荣誉医生
中央口腔颌面外科科研所龋齿根管治疗科主任


尊敬的同仁们！我是中央口腔颌面外科科研所口腔内科的主任。最近3年我们科室在研究光动力疗法的临床应用效果，取得了很大成果。就历史来看，“光疗法”发明已不止1千年了，但将该方法在不同口腔疾病和口腔状况中得到广泛应用，还是在最近几年。其中包括，光动力疗法还用于治疗口腔黏膜疾病，如肿瘤疾病防治，包括在治疗扁平苔癣，疱疹等不同形式的粘膜白斑病；抑制过敏时病变活性。

与此同时，在我们科室，包括龋齿根管治疗科治疗龋齿时都积极采用光动力疗法。目前正在进行一项论文研究，该项研究可以确定光动力疗法对清除根管内不同病原微生物的影响效果，也就是说该方法作为一种辅助手段已广泛应用，有时也在牙髓炎和根尖周炎内毒素治疗中作为单药抗菌疗法。

这种方法有一定的发展前景，这是因为未使用各种化学物质，包括抗菌药剂、杀菌药剂、病原微生物清除药剂。此方法需要有一定的物质技术保障，也就是说要有激光设备；或者，最近出现了有类似激光辐射长波的发光二极管。

在激光辐射或者其它特定波长光源照射下，光敏剂，其中包括“Photodytazin®”，会释放处自由态氧，会对病原微生物进行选择性处理，而另一方面，可能会消除口腔黏膜病变细胞。这种方法在肿瘤治疗中很有效，使用光敏剂“Photodytazin®”（浓度为5毫克/每毫升）进行静脉注射，然后进行激光照射，进而取得良好效果。

从临床应用来看，这一方法简单易学。任何一名口腔医生都能掌握这种方法。我们已经将这种方法广泛并成功用于口腔内科临床的各种疾病治疗中。
Fotoditazin

“Photodytazin®”（«ФОТОДИТАЗИН®»）制剂作用原理：
讲述人：


波诺马廖夫格里瓦西里耶维奇
化学科学博士，教授
俄罗斯奥列霍维奇医学科学院生物医学化学研究院首席研究员
光敏剂“Photodytazin®”研制人员

我研究工作的一个方向是研制用于不同医疗领域（不仅用于治疗肿瘤疾病）的光动力疗法（PDT）制剂“Photodytazin®”。

我从事四吡咯衍生物研究近50年，包括众所周知的化合物，如叶绿素、血红蛋白等。
在苏联卫生部生物物理研究院研究四吡咯化合物时，我的任务是要找到一种化合物，它可以作为人在电离辐射极限条件下的放射保护剂或医疗药剂（如切尔诺贝利核电站事故、核潜艇毁灭、核战争等人为事故）。”

波诺马廖夫格里瓦西里耶夫在研究叶绿素和血红蛋白四吡咯化合物时发现，这些化合物在光照射下也具有惊人的能力，它们被“激发”了。当有氧气时，这些分子的“激发”状态可以生成所谓的激发态氧，而激发态氧毒性非常强，它会破坏细胞。

“在对被激发分子进行光物理研究时，所有四吡咯化合物的特性大致相同，特别是在快速成型或快速分裂的组织或癌细胞中富集，但在我实际工作中，光动力疗法药物不是很多。”
问题在于光敏剂一定要富集在细胞膜中，也就是说，它应当是两性的（可溶的），同时，它的某些部分应当是不溶的。由于卟啉或二氢卟吩，当细胞受到光“辐射”时，整个细胞膜发亮光，可以看到新生成部分。
但这还不足以消灭这个细胞。为了消灭细胞，还应该给出更大能量和足量的激发态氧，以使其全部“烧尽”。
只有当光敏剂数量足够多时，才会产生大量激发态氧，光敏剂将使氧气转变为激发态。

如何产生高浓度的光敏剂？
什么是高浓度（足够量）光敏剂 – 这是指邻近健康细胞内光敏剂浓度比癌组织中浓度小数倍时的状态。

也就是说，您首先注入光敏剂，它聚积在癌细胞内，同时也少量聚积在邻近细胞内，然后，您通过光，通常是激光进行照射，其波长是与主要吸收带相对应的波长（н.в.），也就是说分子应可接收到这个光波。

波诺马廖夫格里瓦西里耶夫研究的四吡咯化合物有2个主要的光波吸收段：
1. 索雷普带区域（400纳米）
2. 长波吸收带（630至680纳米），然后进入红外区。

“照射时，光敏剂被激发，并将剩余能量从其传送给氧分子（氧分子在安静状态下无效），但输送能量后，普通氧分子转入所谓的激发状态。

激发态氧可以有效地杀死紧挨着的细胞段（线粒体、细胞膜、细胞质），主要是细胞膜，然后细胞溶解，也就是分解并自然消失。”